Synaptic vesicle endocytosis deficits underlie GBA-linked cognitive dysfunction in Parkinson’s disease and Dementia with Lewy bodies

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Abstract GBA, Parkinson hastalığı (PD) ve Lewy Bodies (DLB) ile Dementia için bilişsel açıkları olan iki yaygın alfa-sinükleinopati için ana risk genidir. Mutant GBA'nın bilişsel gerilemedeki rolünü Gba (L444P) mutantı, SNCA transgenik (tg) ve Gba-SNCA çift mutant fareleri kullanarak araştırdık. Özellikle, Gba mutant fareleri erken bilişsel eksiklikler gösterdi, ancak PD benzeri motor eksiklikler veya alfa-sinüklein patolojisi yoktu. Tersine, SNCA tg fareleri, bilişsel anormallikler olmadan yaşa bağlı motor açıkları gösterdi. Gba-SNCA fareleri, özellikle katman 5 nöronlarda daha büyük kortikal fosfo-alfa-sinüklein patolojisi eşliğinde hem bilişsel düşüş hem de şiddetlendirilmiş motor açıkları sergiledi. Korteksin tek çekirdekli RNA dizilimi, Gba mutantı ve Gba-SNCA farelerinin uyarıcı nöronlarındaki sinaptik vezikül (SV) endositoz kusurlarını, SV döngüsünü ve sinaps montajını düzenleyen genlerin güçlü bir şekilde aşağı düzenlenmesi yoluyla ortaya çıkardı. İmmünohistokimya ve elektron mikroskobu bu bulguları doğruladı. Sonuçlarımız, Gba mutasyonlarının, önceden var olan alfa-sinüklein agregasyonu ve PD benzeri motor açıklarını şiddetlendirirken, SV endositozunda disfonksiyonu içeren alfa-sinüklein-bağımsız mekanizmalar yoluyla bilişsel açıklara katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Abstract GBA is the major risk gene for Parkinson’s disease (PD) and Dementia with Lewy Bodies (DLB), two common α-synucleinopathies with cognitive deficits. We investigated the role of mutant GBA in cognitive decline by utilizing Gba (L444P) mutant, SNCA transgenic (tg), and Gba-SNCA double mutant mice. Notably, Gba mutant mice showed early cognitive deficits but lacked PD-like motor deficits or α-synuclein pathology. Conversely, SNCA tg mice displayed age-related motor deficits, without cognitive abnormalities. Gba-SNCA mice exhibited both cognitive decline and exacerbated motor deficits, accompanied by greater cortical phospho-α-synuclein pathology, especially in layer 5 neurons. Single-nucleus RNA sequencing of the cortex uncovered synaptic vesicle (SV) endocytosis defects in excitatory neurons of Gba mutant and Gba-SNCA mice, via robust downregulation of genes regulating SV cycle and synapse assembly. Immunohistochemistry and electron microscopy validated these findings. Our results indicate that Gba mutations, while exacerbating pre-existing α-synuclein aggregation and PD-like motor deficits, contribute to cognitive deficits through α-synuclein-independent mechanisms, involving dysfunction in SV endocytosis.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.