NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Kortikal disfonksiyon, Parkinson hastalığı (PD) ve diğer sinükleinopatilerle ilişkili motor olmayan semptomlara giderek daha fazla katkıda bulunan bir faktör olarak kabul edilmektedir. Klinik öncesi PD modellerinde kortikal devrelerde fonksiyonel değişiklikler gözlenmiş olsa da, altta yatan moleküler mekanizmalar belirsizdir. Bu bilgi boşluğunu köprülemek için, alfa-sinüklein (aSyn) tohumları ile tedavi edilen fare ve farelerin korteksindeki doku düzeyindeki değişiklikleri çok omik yaklaşımı kullanarak araştırdık. Çalışmamızda, aSyn preforme fibrilleri (PFF'ler) ile intra-straital enjeksiyondan 3 ay sonra sıçan sensorimotor korteksinde önemli fosfoproteomik değişiklikler ortaya çıktı, ancak küresel proteomik veya lipid profilleme değişiklikleri ortaya çıkmadı. Fosfoproteomik verilerin gen ontoloji analizi, PFF yönetiminin sinaptik iletim ve sitoskelet organizasyonu ile ilgili yolları etkilediğini ortaya koydu. Benzer fosfoproteomik pertürbasyonlar, aSyn PFF'lerle intrastriatsal veya intrakortikal olarak enjekte edilen farelerin sensorimotor korteksinde gözlenmiştir. Fonksiyonel analizler, PFF ile tedavi edilen farelerin sensorimotor korteksinde artmış nöronal ateşleme oranları ve gelişmiş spike-koherans gösterdi, bu da aSyn tohumlarının kortikal devre disfonksiyonunu indüklediğini düşündürdü. Değiştirilmiş fosfozitlerin biyoinformatik analizi, kazein kinaz-2 (CK2) ve Protein kinaz A (PKA) dahil olmak üzere birkaç kinazın dahil olduğunu göstermiştir. Kinaz aktive edici pT/pY MAPK (ERK) fosfozitlerinin zenginleştirilmesi, ERK sinyalleme kaskadının belirgin bir şekilde katılımını ortaya çıkardı ve özellikle agrega taşıyan nöronlarda PERK1/2-pozitif intranöronal granülovakuolar gövde (GVB) benzeri yapıların tanımlanmasına yol açtı. Kolektif olarak, bu bulgular, PD'de yayılan asyn patolojisine ve ilgili sinükleinopatilere verilen kortikal yanıtta fosforilasyon aracılı sinyal yollarının önemini vurgular ve yeni terapötik stratejiler geliştirmeye zemin hazırlar.
Özgün kaynak özetini okuyun
Cortical dysfunction is increasingly recognized as a major contributor to the non-motor symptoms associated with Parkinson’s disease (PD) and other synucleinopathies. Although functional alterations in cortical circuits have been observed in preclinical PD models, the underlying molecular mechanisms are unclear. To bridge this knowledge gap, we investigated tissue-level changes in the cortex of rats and mice treated with alpha-synuclein (aSyn) seeds using a multi-omics approach. Our study revealed significant phosphoproteomic changes, but not global proteomic or lipid profiling changes, in the rat sensorimotor cortex 3 months after intra-striatal injection with aSyn preformed fibrils (PFFs). Gene ontology analysis of the phosphoproteomic data revealed that PFF administration impacted pathways related to synaptic transmission and cytoskeletal organization. Similar phosphoproteomic perturbations were observed in the sensorimotor cortex of mice injected intrastriatally or intracortically with aSyn PFFs. Functional analyses demonstrated increased neuronal firing rates and enhanced spike-spike coherence in the sensorimotor cortex of PFF-treated mice, suggesting that aSyn seeds induced cortical circuit dysfunction. Bioinformatics analysis of the altered phosphosites indicated the involvement of several kinases, including casein kinase-2 (CK2) and Protein Kinase A (PKA). Enrichment of kinase-activating pT/pY MAPK (ERK) phosphosites revealed apparent engagement of the ERK signaling cascade and led to the identification of pERK1/2-positive intraneuronal granulovacuolar body (GVB)-like structures specifically in aggregate-bearing neurons. Collectively, these findings highlight the importance of phosphorylation-mediated signaling pathways in the cortical response to aSyn pathology spread in PD and related synucleinopathies, setting the stage for developing new therapeutic strategies.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.