NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Endozomal-lizozomal ağ, hücre homeostazını korumak için yüzlerce integral membran proteininin dinamik sıralamasını düzenleyen bir organel merkezidir. VPS29, Retromer, Retriever ve Commander endozomal sıralama komplekslerine montajı ve RAB GTPaz aktivitesini düzenlemedeki rolü ile bu ağın merkezi bir iletkenidir. Sadece amino-terminal dizilerinde farklılık gösteren iki VPS29 izoformu, VPS29A ve VPS29B tanımlanmıştır. Burada, VPS29C olarak adlandırdığımız, VPS29A ve VPS29B'ye kıyasla genişletilmiş bir amino-terminal dizilimi barındıran üçüncü bir VPS29 izoformu tanımlıyoruz. AlphaFold öngörücü modelleme, in vitro kompleks yeniden yapılanma, kütle spektrometrisi ve moleküler hücre biyolojisinin bir kombinasyonu sayesinde, amino-terminal VPS29C uzantısının Retromer'e efektör protein alımı için gerekli olan hidrofobik oluğa erişimi sınırlayan ve Retriever ve Komutan ile ilişki kuran bir otoinhibitör dizi oluşturduğunu görüyoruz. VPS29C, bu nedenle, aksesuar protein alımı yoluyla endozomal-lizozomal ağın düzenlenmesinde VPS29A ve VPS29B'nin daha geniş rollerinden Retromer bağımlı kargo sıralamasını ayırma yeteneğinde benzersizdir. VPS29C'nin tanımlanması ve karakterizasyonu, Retromer'in diferansiyel alt birim montajında ek karmaşıklığa işaret ediyor, bu da Retromer'e nörodejeneratif hastalıklarda potansiyel bir terapötik hedef olarak artan ilgi göz önüne alındığında önemli bir husus. Endozomal-lizozomal ağ, çok sayıda nörodejeneratif hastalıkla ilişkili ağ kusurları ile normal hücresel işlev için gereklidir. İki heterotrimerik kompleks, Retromer ve Retriever, ağ üzerinden transmembran protein geri dönüşümünü kontrol eder. Bunlardan Alzheimer hastalığında Retromer ekspresyonunun azalması gözlenir ve Retromer mutasyonları ailesel Parkinson hastalığına yol açar. Burada, Retromer ve Retriever arasında paylaşılan bir alt birim olan VPS29'un yeni bir izoformunu tanımlar ve karakterize ederiz. Bu izoformun, VPS29C'nin, Retriever'a olan ilişkisini sınırlamak ve VPS29C içeren Retromer'in ağ işlevini düzenlemek için hayati önem taşıyan aksesuar proteinlerine bağlanmasını kısıtlamak için otomatik inhibitör konformasyonunu nasıl benimsediğini ortaya koyuyoruz. Retromer montajı ve işlevindeki ilave karmaşıklığı ortaya çıkararak, Retromer'in nörodejeneratif hastalıklarda terapötik bir hedef olarak potansiyeli hakkında yeni bilgiler sunuyoruz.
Özgün kaynak özetini okuyun
ABSTRACT The endosomal-lysosomal network is a hub of organelles that orchestrate the dynamic sorting of hundreds of integral membrane proteins to maintain cellular homeostasis. VPS29 is a central conductor of this network through its assembly into Retromer, Retriever and Commander endosomal sorting complexes, and its role in regulating RAB GTPase activity. Two VPS29 isoforms have been described, VPS29A and VPS29B, that differ solely in their amino-terminal sequences. Here we identify a third VPS29 isoform, which we term VPS29C, that harbours an extended amino-terminal sequence compared to VPS29A and VPS29B. Through a combination of AlphaFold predictive modelling, in vitro complex reconstitution, mass spectrometry and molecular cell biology, we find that the amino-terminal VPS29C extension constitutes an autoinhibitory sequence that limits access to a hydrophobic groove necessary for effector protein recruitment to Retromer, and association with Retriever and Commander. VPS29C is therefore unique in its ability to uncouple Retromer-dependent cargo sorting from the broader roles of VPS29A and VPS29B in regulating the endosomal-lysosomal network through accessory protein recruitment. Our identification and characterisation of VPS29C points to additional complexity in the differential subunit assembly of Retromer, an important consideration given the increasing interest in Retromer as a potential therapeutic target in neurodegenerative diseases. SIGNIFICANCE STATEMENT The endosomal-lysosomal network is essential for normal cellular function with network defects being associated with numerous neurodegenerative diseases. Two heterotrimeric complexes, Retromer and Retriever, control transmembrane protein recycling through the network. Of these, reduced Retromer expression is observed in Alzheimer’s disease and Retromer mutations lead to familial Parkinson’s disease. Here, we identify and characterise a new isoform of VPS29, a subunit shared between Retromer and Retriever. We reveal how this isoform, VPS29C, adopts an auto-inhibitory conformation to limit its association into Retriever and restrict the binding of VPS29C-containing Retromer to accessory proteins vital for regulating network function. By revealing added complexity in Retromer assembly and function, we provide new insight into Retromer’s potential as a therapeutic target in neurodegenerative diseases.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.