The Pesticide Chlorpyrifos Increases the Risk of Parkinson’s Disease

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc0

Arka plan ve Amaç Pestisitler Parkinson hastalığı (PD) riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir, ancak hangi spesifik pestisitlerin bu ilişkiye katkıda bulunduğu ve nedensel olup olmadığı belirsizdir. Klorpirifos (CPF) maruziyeti PD için bir risk faktörü olarak dahil edildiğinden, olay PD ile olan ilişkisini ve bu ilişkinin insan, kemirgen ve zebra balığı (ZF) çalışmaları kullanılarak biyolojik olarak makul olup olmadığını araştırdık. Yöntemler CPF'nin PD ile ilişkisi UCLA PEG çalışması (829 PD ve 824 kontrol konusu) ve tarımsal CPF kullanımının yakınında yaşamaktan veya çalışmaktan kaynaklanan yakınlık temelli maruz kalma tahminleri kullanılarak değerlendirildi. Memeli çalışmaları için, 6 aylık erkek C57BL/6 fareleri açık alan, rotarod ve tel asma davranış testi için CPF ve kontroller olmak üzere iki gruba ayrıldı. Fareler daha sonra 6 saat boyunca bir inhalasyon odasında CPF'ye (0.65-2.9 mg / m 3 / gün) maruz kaldı. / gün 5 gün / wk., kontrol fareleri ise sadece araca maruz kaldı. Davranışsal testler CPF'ye maruz kaldıktan sonra 3 günlük bir yıkamadan sonra 2,5 ay önce ve sonra yapıldı. Fareler daha sonra immünohistokimyasal analiz için perfüze edildi. Mekanistik çalışmalar için, ZF embriyoları 5-7 gün boyunca döllenmeden 24 saat sonra CPF (250 nM) ile tedavi edildi. Davranışsal testler Viewpoint Görüntüleme Sistemi kullanılarak gerçekleştirildi. Nöronal kayıp ve mikroglial aktivasyon immünohistokimya kullanılarak belirlendi. Nöronal otofajik akı, GFP-LC3 transgenik ZF ve Batı lekelerinde otofaji modülatörleri kullanılarak belirlendi. Sonuçlar Uzun süreli konut CPF maruziyeti, 2.68 (CI 1.58-4.55) oran oranı ile PD geliştirme riskinin artmasıyla bağlantılıydı. Aerosolize CPF'ye maruz kalan fareler, substantia nigra ve mikroglia aktivasyonunda önemli bir dopaminerjik nöron kaybı ve motor bozukluk geliştirdi. Substantia nigra'daki (SN) TH pozitif nöronların önemli ölçüde daha yüksek fosfoserin 129 (pS129) alfa-sinüklein (alfa-sin), patolojik fosforile alfa-sin ve ubiquitin için bir belirteç vardı. Buna karşılık, ne pS129 alfa-sin ne de ubiquitin, CPF maruziyetinden sonra VTA'daki TH nöronlarında birikmiştir. Farelerin verileriyle tutarlı olarak, CPF'ye maruz kalma, lokomotor aktivitenin bozulmasına ve ZF'de seçici aminerjik nöronların kaybına neden oldu. Ayrıca nöronal apoptoz ve mikroglial aktivasyonda bir artış bulduk. Önemli olarak, dopamin nöron kaybının en azından kısmen gama1-sinükleine (insan alfa-sin'e en yakın fonksiyonel homolog) bağlı olduğu bulundu, çünkü gama1-sinüklein nakavt ZF'de nöronal kayıp meydana gelmedi. In vivo ZF tahlilini kullanarak, zebra balığı beyninde bozulmuş otofajik akı ve lizozomal etiketlemede artış bulduk. CPF maruziyeti ayrıca bozulmuş bozulma ile tutarlı yüksek gama1-sinüklein ve p62 (otofajik kargo proteini) seviyelerine yol açtı. Ayrıca, otofajinin indüksiyonu koruyucuydu ve bozulmuş otofajik akının CPF maruziyetinden sonra nöron kaybından en azından kısmen sorumlu olduğu hipotezini destekliyordu. Sonuç CPF maruziyeti, PD geliştirme riskinin artmasıyla ilişkilidir ve bu ilişki, PD benzeri patoloji hayvan modellerinde yeniden ele alındığından, muhtemelen nedenseldir. Dahası, bozulmuş otofajik akı, PD'nin patogenezinde yer alan bir yol olan bu toksisitenin altında görünmektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Background and Purpose Pesticides have been associated with an increased risk of Parkinson’s disease (PD), but it is unclear which specific pesticides contribute to this association and whether it is causal. Since chlorpyrifos (CPF) exposure has been implicated as a risk factor for PD, we investigated its association to incident PD and if this association is biologically plausible using human, rodent, and zebrafish (ZF) studies. Methods The association of CPF with PD was assessed using the UCLA PEG study (829 PD and 824 control subjects), and proximity-based exposure estimates from living or working near agricultural CPF use. For the mammalian studies, 6 months old male C57BL/6 mice were divided into two groups, CPF and controls, for open field, rotarod, and wire hang behavioral testing. Mice were then exposed to CPF in an inhalation chamber (0.65-2.9 mg/m 3 /day) for 6 hrs./day 5 days/wk., whereas control mice were exposed to vehicle alone. Behavioral tests were performed before and 2.5 months after CPF exposure following a 3-day washout. Mice were then perfused for immunohistochemical analysis. For the mechanistic studies, ZF embryos were treated with CPF (250 nM) 24 hours post fertilization for 5-7 days. Behavioral testing was performed using the Viewpoint Imaging System. Neuronal loss and microglial activation were determined using immunohistochemistry. Neuronal autophagic flux was determined using autophagy modulators in GFP-LC3 transgenic ZF and Western blots. Results Long-term residential CPF exposure was linked to an increased risk of developing PD with an odds ratio of 2.68 (CI 1.58-4.55). Mice exposed to aerosolized CPF developed motor impairment and a significant loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra and activation of microglia. TH positive neurons in the substantia nigra (SN) had significantly higher levels of phosphoserine 129 (pS129) α-synuclein (α-syn), a marker for pathological phosphorylated α-syn, and ubiquitin. In contrast, neither pS129 α-syn or ubiquitin accumulated in TH neurons in the VTA after CPF exposure. Consistent with the mice data, CPF exposure resulted in impairment of locomotor activity and selective loss of aminergic neurons in ZF. We also found an increase in neuronal apoptosis and microglial activation. Importantly, dopamine neuron loss was found to be at least partially dependent on γ1-synuclein (closest functional homologue to human α-syn) as neuronal loss did not occur in γ1-synuclein knockout ZF. Using an in vivo ZF assay, we found impaired autophagic flux and an increase in lysosomal labelling within the zebrafish brain. CPF exposure also led to elevated γ1-synuclein and p62 (autophagic cargo protein) levels consistent with impaired degradation. Furthermore, induction of autophagy was protective, supporting the hypothesis that impaired autophagic flux is at least partially responsible for neuron loss following CPF exposure. Conclusions CPF exposure is associated with an increased risk of developing PD and this association is likely causal since PD-like pathology was recapitulated in animal models. Furthermore, impaired autophagic flux appears to underly this toxicity, a pathway implicated in the pathogenesis of PD.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.