NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Orta beyin nigrostriatal dopaminerjik nöronların dejenerasyonu Parkinson hastalığının (PD) patolojik bir özelliğidir. Bu dopaminerjik dejenerasyonu tutuklamak veya yavaşlatmak için bir bileşiğin periferik doğumu önemli bir terapötik hedeftir. Histon deasetilaz (HDAC) enzimlerinin pan-inhibitörleri, anahtar epigenetik düzenleyiciler, PD modellerinde terapötik vaatte bulunmuştur. Bununla birlikte, birkaç HDAC sınıfı (Clasi-IV) olduğu için, sınıfa özgü inhibisyon hedef özgüllüğü sağlamak için önemli olacaktır. Burada Sınıf-IIa HDAC inhibitörü TMP269'un nöroprotektif potansiyelini inceliyoruz. TMP269'un SH-SY5Y hücrelerinde ve kültürlü fare ventral mesensefalik dopaminerjik nöronlarda 6-hidroksidopamin (6-OHDA) kaynaklı neurit hasarına karşı korunduğunu gösteriyoruz. TMP269'un 6-OHDA kaynaklı yaralanmaya karşı nöroprotektif etkisi için gerekli olan SH-SY5Y hücrelerinde nörotrofik faktör BMP2 ve BMP-Smad bağımlı transkripsiyon sinyallerini yükselttiğini tespit ettik. Ayrıca, periferik sürekli infüzyon 0.5 mg/kg TMP269 için 7 gün boyunca mini ozmotik pompa ile, striatal 6-OHDA yönetiminin neden olduğu önkol bozukluklarını azaltmıştır. TMP269 ayrıca substantia nigra'daki dopaminerjik nöronları ve striatal terminallerini striatal 6-OHDA kaynaklı nörodejenerasyondan korudu ve in vivo'daki striatum ve substantia nigra'daki IBA1-pozitif mikroglia sayısında 6-OHDA kaynaklı artışları engelledi. TMP269 ayrıca BMP2, pSmad1/5 ve asetil histon 3 seviyelerinde 6-OHDA kaynaklı azalmaları önledi ve substantia nigradaki dopaminerjik nöronlarda nükleer HDAC5'teki 6-OHDA kaynaklı artışı tersine çevirdi. Bu veriler, Sınıf-IIa özgü HDAC inhibitörlerinin, PD'de nöroproteksiyon hedefiyle periferik teslimat için ilgi çekici farmakolojik ajanlar olabileceğine dair artan kanıtlara katkıda bulunur.
Özgün kaynak özetini okuyun
Degeneration of midbrain nigrostriatal dopaminergic neurons is a pathological hallmark of Parkinson's disease (PD). Peripheral delivery of a compound(s) to arrest or slow this dopaminergic degeneration is a key therapeutic goal. Pan-inhibitors of histone deacetylase (HDAC) enzymes, key epigenetic regulators, have shown therapeutic promise in PD models. However as there are several classes of HDACs (ClassI-IV), class-specific inhibition will be important to ensure target specificity. Here we examine the neuroprotective potential of the Class-IIa HDAC inhibitor, TMP269. We show that TMP269 protected against 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-induced neurite injury in SH-SY5Y cells and cultured rat ventral mesencephalic dopaminergic neurons. We find that TMP269 upregulated the neurotrophic factor BMP2 and BMP-Smad dependent transcription signalling in SH-SY5Y cells, which was necessary for its neuroprotective effect against 6-OHDA-induced injury. Furthermore, peripheral continuous infusion of 0.5 mg/kg of TMP269 for 7 days via a mini-osmotic pump, reduced forelimb impairments induced by striatal 6-OHDA administration. TMP269 also protected dopaminergic neurons in the substantia nigra and their striatal terminals from striatal 6-OHDA-induced neurodegeneration and prevented the 6-OHDA-induced increases in the numbers of IBA1-positive microglia in the striatum and substantia nigra in vivo. TMP269 also prevented 6-OHDA-induced decreases in BMP2, pSmad1/5 and acetylated histone 3 levels, and it reversed 6-OHDA-induced increase in nuclear HDAC5 in dopaminergic neurons in the substantia nigra. These data add to the growing body of evidence that Class-IIa specific HDAC inhibitors may be pharmacological agents of interest for peripheral delivery with the goal of neuroprotection in PD.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.